何塞·阿卡迪奥·布恩迪亚是西班牙人的后裔，住在远离海滨的一个印第安人的村庄。他与乌苏拉新婚时，由于害怕像姨母与叔父结婚那样生出长尾巴的孩子，乌苏拉每夜都穿上特制的紧身衣，拒绝与丈夫同房。因此遭到邻居阿吉拉尔的耻笑，何塞杀死了阿吉拉尔。从此，死者的鬼魂经常出现在他眼前，鬼魂那痛苦而凄凉的眼神，使他日夜不得安宁。他们只好离开村子，外出寻找安身之所。经过了两年多的奔波，来到一片滩地上，由于受到梦的启示决定定居下来。后来又有许多人迁移至此，建立村镇，这就是马贡多。布恩迪亚家族在马贡多的历史由此开始。
    何塞是个极富创造性的人，他从吉卜赛人那里看到磁铁，便想用它来开采金子。看到放大镜可以聚焦太阳光，便试图研制一出种威力无比的武器。他从吉卜赛人那里得到航海用的观像仪和六分仪，通过实验认识到“地球是圆的，像橙子”。他不满于自己所过的贫穷落后的生活，他向妻子抱怨说：“世界上正在发生不可思议的事情，咱们旁边，就在河流对岸，已有许多各式各样神奇的机器，可咱们仍在这儿像蠢驴一样过日子。”因为马贡多隐没在宽广的沼泽地中，与世隔绝。他决心要开辟出一条道路，把马贡多与外界的伟大发明连接起来。
    他带一帮人披荆斩棘干了两个多星期，却以失败告终。他痛苦地说：“咱们再也去不了任何地方啦，咱们会在这儿活活地烂掉，享受不到科学的好处了。”后来他又沉迷于炼金术，整天把自己关在实验室里。由于他的精神世界与马贡多狭隘、落后、保守的现实格格不入，他陷入孤独之中不能自拔，以至于精神失常，被家人绑在一棵大树上，几十年后才在那棵树上死去。乌苏拉成为家里的顶梁柱，她活了115至120岁。
    布恩迪亚家族的第二代有两男一女。老大何塞·阿卡迪奥是在来马贡多的路上出生的。他在路上长大，像他父亲一样固执，但没有他父亲那样的想象力。和一个叫皮拉苔列娜的女人私通，有了孩子。但在一次吉普赛人来马贡多表演时又与一名吉普赛女郎相爱，于是他选择了出走。后来他回来了，但是性情琢磨不定。最后不顾一切家人的反对，与雷贝卡结婚，但被赶出家门。
    老二奥雷良诺生于马贡多，在娘肚里就会哭，睁着眼睛出世，从小就赋有预见事物的本领，少年时就像父亲一样沉默寡言，整天埋头在父亲的实验室里做首饰。长大后爱上镇长千金雷梅苔丝，在此之前，他与哥哥的情人生有一子，名叫奥雷良诺·何塞。他美丽的妻子被阿马兰塔意外毒死后，他参加了内战，当上上校。他一生遭遇过14次暗杀，73次埋伏和一次枪决，均幸免于难，当他认识到这场战争是毫无意义的时候，便于政府签订和约，停止战争，然后对准心窝开枪自杀，可他却奇迹般的活了下来。
    与17个外地女子姘居，生下17个男孩。这些男孩以后不约而同回马贡多寻根，却被追杀，一星期后，只有老大活下来。奥雷良诺年老归家，每日炼金子作小金鱼，每天做两条，达到25条时便放到坩锅里熔化，重新再做。他像父亲一样过着与世隔绝、孤独的日子，一直到死。
    老三是女儿阿马兰塔，爱上了意大利技师，因爱情的不如意，她故意烧伤一只手，终生用黑色绷带缠起来，决心永不嫁人。但她内心感到异常孤独、苦闷，甚至和刚刚成年的侄儿厮混，想用此作为“治疗病的临时药剂”。然而她终于无法摆脱内心的孤独，她把自己终日关在房中缝制殓衣，缝了拆，拆了缝，直至生命的最后一刻。
    第三代人只有何塞·阿卡迪奥的儿子阿卡迪奥和奥良诺的儿子奥雷良诺·何塞。前者不知生母为谁，竟狂热地爱上自己的生母，几乎酿成大错，后来成为马孔多的从未有过的暴君，贪赃枉法，最后被保守派军队枪毙。后者过早成熟，热恋着自己的姑母阿马兰塔，因无法得到满足而陷入孤独之中，于是参军。进入军队之后仍然无法排遣对姑母的恋情，便去找妓女寻求安慰，借以摆脱孤独，最终也死于乱军之中。
    第四代即是阿卡迪奥与人私通生下的一女两男。女儿俏姑娘雪梅苔丝楚楚动人，散发着引人不安的气味，这种气味曾将几个男人置于死地。她全身不穿衣服，套着一个布袋，只是不想把时间浪费在穿衣服上。这个独特的姑娘世事洞明，超然于外，最后神奇地抓着一个雪白的床单乘风而去，永远消失在空中。
    她的两个弟弟阿卡迪奥第二和奥雷良诺第二是孪生子。阿卡迪奥第二在美国人开办的香蕉公司里当监工，鼓动工人罢工，成为劳工领袖。后来，他带领三千多工人罢工，遭到军警的镇压，三千多人只他一人幸免。他目击政府用火车把工人们的尸体运往海边丢到大海，又通过电台宣布工人们暂时调到别处工作。阿卡迪奥四处诉说他亲历的这场大屠杀揭露真象，反被认为神智不清。他无比恐惧失望，把自己关在房子里潜心研究吉卜赛人留下的羊皮手稿，一直到死他都呆在这个房间里。
    奥雷良诺第二没有正当的职业，终日纵情酒色，弃妻子于不顾，在情妇家中厮混。奇怪的是每当他与情妇同居时，他家的牲畜迅速地繁殖，给他带来了财富，一旦回到妻子身边，便家业破败。他与妻子生有二女一男，最后在病痛中与阿卡迪奥一同死去，从生到死，人们一直没有认清他们兄弟俩儿谁是谁。
    布恩迪亚家族的第五代是奥雷良诺第二的二女一男，长子何赛·阿卡迪奥儿时便被送往罗马神学院去学习，母亲希望他日后能当主教，但他对此毫无兴趣，只是为了那假想中的遗产，才欺骗母亲说他在神学院学习。母亲死后，他回家靠变卖家业为生。后发现乌苏拉藏在地窖里的7000多个金币，从此过着更加放荡的生活，不久便被抢劫金币的歹徒杀死。
    大女儿梅·雷梅苔丝爱上了香蕉公司汽车库的机修工毛里西奥·巴比洛尼亚，母亲禁止他们来往，他们只好暗中在浴室相会，母亲发现后禁止女儿外出，并请了保镖守在家里。毛里西奥·巴比洛尼亚爬上梅家的屋顶，结果被保镖打中背部，后来死掉了。梅万念俱灰。她母亲为家丑不外扬，将怀着身孕的她送往修道院。
    小女儿阿马兰塔·乌苏娜早年在布鲁塞尔上学，在那里与飞行员加斯东结婚，婚后二人回到马孔多，见到一片凋敝，决心重整家园。她朝气蓬勃，充满活力仅在三个月就使家园焕然一新。她的到来，使马孔多出现了一个最特别的人，她的情绪比这家族的人都好，她想把一切陈规陋习打入十八层地狱。她决定定居下来，拯救这个灾难深重的村镇。
    布恩迪亚家的第六代是梅送回的私生子奥雷良诺·布恩迪亚。他出生后一直在孤独中长大。他唯一的嗜好是躲在吉卜赛梅尔加德斯的房间里研究各种神秘的书籍和手稿。他甚至能与死去多年的老吉卜赛人对话，并受到指示学习梵文。他一直对周围的世界漠不关心，但对中世纪的学问却了如指掌。他和布恩迪亚拒绝收留奥雷良诺17个儿子中唯一幸存的老大，导致其被追杀的人用枪打死。他不知不觉地爱上了姨母阿玛兰塔·乌苏娜，并发生了乱伦关系，尽管他们受到了孤独与爱情的折磨，但他们认为他们毕竟是人世间唯一最幸福的人。后来阿玛兰塔·乌苏娜生下了一个男孩：“他是百年里诞生的布恩迪亚当中唯一由于爱情而受胎的婴儿”，然而，他身上竟长着一条猪尾巴。阿玛兰塔·乌苏娜也因产后大出血而死。
    那个长猪尾巴的男孩就是布恩迪亚家族的第七代继承人。他刚出生就被一群蚂蚁吃掉。当奥雷良诺·布恩迪亚看到被蚂蚁吃的只剩下一小块皮的儿子时，奥雷良诺·布恩迪亚终于破译出了梅尔德斯的手稿。手稿卷首的题辞是：“家庭中的第一个人将被绑在树上，家族中的最后一个人将被蚂蚁吃掉。”原来，这手稿记载的正是布恩迪亚家族的历史。在他译完最后一章的瞬间，一场突如其来的飓风把整个儿马贡多镇从地球上刮走，从此这个村镇就永远地消失了。